Abordagens italianas para a coreia de Sydenham

Dr Giacomo Garone (Neurologista Pediátrico, Roma, Itália) discute dados da Itália e práticas atuais.

Transcrição

[Nadina]

E a instituição de caridade está realmente entusiasmada em dar as boas-vindas ao nosso primeiro orador italiano e o adorável Doutor Garone de Roma fará uma apresentação sobre a Coreia de Sydenham e sua experiência na Itália, então, por favor, fique com vocês.

[Dr. Garone]
Espero que você possa ver minha tela e me ouvir. OK, bom dia novamente e muito obrigado pelo seu gentil convite. E me pediram para falar sobre as abordagens italianas à Coreia de Sydenham. Por isso, tentarei fazer uma visão geral dos dados disponíveis sobre a gestão desta doença no meu país.

Como vocês sabem, a Coréia de Sydenham é uma condição diagnosticada clinicamente e como parte da febre reumática aguda, e seu diagnóstico requer o diagnóstico clínico de febre reumática, de acordo com os critérios de Jones e Os critérios de Jones são diferentes, de acordo com a incidência esperada dessa condição em uma área geográfica específica. Portanto, é fundamental conhecer a frequência exata da Coreia de Sydenham na febre reumática aguda em cada país para saber quais critérios clínicos devem ser aplicados para responder a um diagnóstico preciso.

No entanto, existem poucos estudos que investigam este tema em Itália e são bastante recentes, mas referem-se a dois períodos de tempo diferentes e, como pode ver nesta tabela, a maioria deles relatou uma incidência de febre reumática aguda que estava acima do limiar para considerando as regiões investigadas como país de risco intermediário ou alto. Assim, de acordo com as evidências disponíveis, a Itália deve ser considerada um país de risco intermédio, onde devem ser aplicados critérios menos rigorosos de alto risco para evitar o subdiagnóstico da Coreia de Sydenham e da febre reumática aguda em geral.

No entanto, a incidência da Coreia de Sydenham foi muito diferente nestes estudos e verificou-se que a coreia ocorre numa proporção muito variável destes casos, de 5 a 33% das crianças diagnosticadas com febre reumática aguda. No entanto, a questão é se estes dados são realmente fiáveis, se podemos confiar nestes dados.

Todas as taxas de incidência nestes estudos foram estimadas retrospectivamente e nenhum estudo de vigilância foi realizado, diferentemente do Reino Unido, e os estudos populacionais foram relativamente pequenos e cada estudo referia-se a pequenas províncias ou regiões que estavam geograficamente dispersas e com total falta de conhecimento de um grande parte da Itália, como o sul e a Itália insular. E também os estudos das maiores populações do território italiano basearam-se no diagnóstico de alta, sem informações sobre quais critérios diagnósticos foram utilizados, ou se o diagnóstico estava correto ou não.

Portanto, um ponto é que a epidemiologia da nossa febre reumática e da Coreia de Sydenham é quase desconhecida, mas quão frequente é a Coreia de Sydenham como uma emergência neurológica, como uma apresentação no departamento de emergência ou em serviços de neurologia aguda?

Em um estudo retrospectivo de crianças internadas em seis prontos-socorros pediátricos ao longo de dois anos, descobrimos que foram diagnosticados 36 casos de Coreia de Sydenham, representando 14% de todas as crianças com distúrbios hipercinéticos do movimento, e de acordo com este estudo, a Coreia de Sydenham foi a segunda mais causa comum de distúrbios do movimento de apresentação aguda, após transtornos de tiques primários.

Em outros países, estudos semelhantes relataram resultados muito diferentes, com menor frequência de coreia de Sydenham entre crianças com distúrbios agudos do movimento. No entanto, deve-se notar que os estudos foram realizados em ambientes diferentes, mais especializados do que serviços de emergência, como serviços de neurologia infantil ou clínicas pediátricas de distúrbios do movimento.

Portanto, uma explicação pode ser que nem todas as crianças com Coreia de Sydenham são encaminhadas para esses serviços altamente especializados e, na maioria dos casos, são tratadas por pediatras gerais ou reumatologistas, e não são encaminhadas para especialistas em distúrbios do movimento ou para neurologistas infantis.

As informações que temos sobre a apresentação clínica e o tratamento da Coreia de Sydenham na Itália devem-se em grande parte a esta coorte prospectiva multicêntrica maior que foi publicada recentemente e que foi recrutada em 16 centros italianos que coletou informações sobre 171 casos de Coreia de Sydenham que forneceu informações muito úteis sobre a prática clínica na Itália.

Os autores descobriram que a distribuição corporal da Coreia foi generalizada [em vez de hemicoreia ou unilateral] na maioria dos casos, e que a cardite foi altamente prevalente nesta coorte.

E sobre a escolha do tratamento, regimes utilizados, esta coorte demonstrou como os centros italianos são propensos a utilizar tratamentos imunomoduladores na coreia de Sydenham com uma frequência muito superior à observada em outros países, como o Reino Unido. Como você pode ver, cerca de 40% dos pacientes recebem apenas corticosteróides, e outros 40% de pacientes são tratados com uma combinação de corticosteróides e agentes sintomáticos, e apenas uma minoria dos pacientes é tratada apenas com tratamento sintomático ou não recebe tratamento específico além de antibióticos. profilaxia.

As opções de tratamento sintomático também foram extremamente variáveis. Não houve diferença clara específica no uso de medicamentos anticonvulsivantes ou agentes bloqueadores dos receptores de dopamina.

Mas muitas moléculas foram prescritas e também moléculas que normalmente não são listadas como agentes anti-coreicos, sugerindo que talvez a confiança de cada médico específico seja o fator mais importante na escolha da molécula, em vez das recomendações de especialistas.

O uso de corticosteróides na Coreia de Sydenham é um dos temas mais controversos no tratamento desta condição. Mas podemos dizer que os médicos italianos são bastante propensos a prescrever estes medicamentos aos seus pacientes, como atestam muitos estudos que relatam a sua experiência em centros italianos.

Como você pode ver, há muitas séries de casos retrospectivos que foram publicadas no passado, também nos últimos anos, relatando os vários regimes de esteróides usados nesta condição com algum julgamento sobre sua boa eficácia que, no entanto, não foi baseado em evidências de alta qualidade.

Então, para resumir, podemos dizer que os médicos italianos são muito propensos a prescrever corticosteróides. Mais de 70% de pacientes italianos com Coreia de Sydenham recebem esteróides, mesmo que as evidências que apoiam este regime sejam limitadas e de baixa qualidade e também a escolha do regime seja altamente dependente da experiência e formação dos médicos.

A apresentação clínica da Coreia de Sydenham na Itália é realmente heterogênea, mas um achado importante desta coorte é a alta prevalência de sintomas não motores, incluindo distúrbios neuropsiquiátricos que foram relatados em cerca de metade das crianças no início da doença e isto é semelhante a os resultados que vimos anteriormente no Reino Unido com uma alta prevalência de transtorno de humor e ansiedade.

Outro fator importante que gostaria de destacar é o risco de recaída. Costuma-se dizer que a Coreia de Sydenham é uma doença monofásica, mas isso não é verdade para cerca de 10% dos pacientes, de acordo com nossos achados, com muitas crianças que apresentam recaída da Coreia, principalmente nos primeiros meses após o início.

Esses dados devem ser interpretados com cautela. Parece que uma idade mais avançada de início [mais de 8 anos] e a necessidade de tratamento com medicamentos sintomáticos aumentam o risco de recaída. No entanto, estes dados são baseados na investigação retrospectiva e não são exatamente confiáveis. No entanto, a nossa abordagem ao diagnóstico e tratamento da Coreia de Sydenham nas nossas instituições baseia-se na avaliação clínica através da demonstração dos critérios de Jones para febre reumática aguda e em investigações minuciosas que são úteis para descartar causas alternativas de coreia. Como regra, sugerimos para cada criança com início recente de coreia de causa desconhecida, uma ressonância magnética cerebral e avaliação autoimune [C3/4, ANA, anti-dsDNA, ENA, painel antifosfolípide, anticoagulante lúpico] para excluir outras causas potencialmente tratáveis de Coreia, como a síndrome antifosfolipídica, e também doenças hereditárias raras, mas tratáveis, que podem se apresentar com coreia aguda ou subaguda, como a doença de Wilson. Então costumamos realizar em todas as crianças encaminhadas com ceruloplasmina plasmática de coreia.

E também sugerimos investigações adicionais se os critérios de Jones não forem preenchidos, de modo que um diagnóstico positivo e certo de febre reumática não possa ser feito, nestes casos é necessária punção lombar e triagem para encefalite autoimune e viral ou para erro congênito do metabolismo.

Sobre o tratamento em nossas instituições, geralmente tratamos os pacientes com esteróides na apresentação, no início da doença, com Prednisolona oral em casos leves, ou com um ciclo de metilprednisolona intravenosa em casos graves ou moderados, e geralmente consideramos o tratamento sintomático como um complemento à terapia , a ser reservado para pacientes com recuperação fraca ou lenta com tratamento imunomodulador e incapacidade moderada a grave relacionada ao distúrbio do movimento.

Em termos de tratamento de recaídas, geralmente sugerimos que você reconsidere o diagnóstico em todas as crianças que apresentam recidiva de coreia, realizando outra ressonância magnética cerebral e reavaliando doenças autoimunes. Mas, novamente, geralmente tratamos as recidivas da coreia de Sydenham com corticosteróides. Se o último ciclo de esteróides ocorreu antes de seis meses no momento da recaída, ou se já foram realizados 2 ciclos de esteróides, geralmente tratamos os pacientes com imunoglobulinas intravenosas.

Este é apenas um caso explicativo que gostaria de partilhar convosco de uma jovem que deu entrada em maio de 2020 no nosso serviço de urgência por movimentos involuntários do lado esquerdo com início subagudo, generalizados nos dias seguintes, com agravamento progressivo levando a dificuldades de fala e distúrbio da marcha.

O exame neurológico demonstrou coreia bilateral com comprometimento moderado a grave. E o exame geral dela mostrou um sopro cardíaco sistólico.

A investigação clínica demonstrou sinais ecocardiográficos de cardiopatia reumática.

A ressonância magnética cerebral foi normal e o título de antiestreptolisina foi elevado. Portanto, o diagnóstico de coreia de Sydenham foi uma loucura e o rastreio de causas alternativas foi negativo.

Então ela foi tratada, como eu disse antes, com metilprednisolona e foi adicionado um tratamento curto com haloperidol devido à gravidade do quadro, e ela também foi tratada, é claro, com profilaxia antibiótica e [20mg/kg diariamente por 5 dias, seguido por prednisolona oral reduzida gradualmente dentro de 1 mês], com tratamento sintomático [enalapril] para sua doença cardíaca reumática.

No entanto, apesar da rápida melhoria nas semanas seguintes, ela teve uma recaída cerca de três meses após o início, que foi tratada com imunoglobulinas intravenosas devido ao tratamento recente com esteróides.

E ela se recuperou. Mas ela sofreu outra recaída alguns meses depois, foi novamente tratada com imunoglobulina intravenosa, desta vez além de metil prednisolona, porque os sintomas eram altamente incapacitantes.

E ela teve uma terceira recaída cerca de dez meses após o segundo episódio, que foi efetivamente tratada com imunoglobulinas intravenosas.

Muitas questões ainda estão abertas neste momento.

Não sabemos exatamente quais são as aplicações corretas para tratamentos imunomoduladores, incluindo esteróides e imunoglobulinas intravenosas.

Ainda não sabemos quais são os regimes ideais de esteróides em termos de tipo de moléculas e duração do tratamento, e o mesmo se aplica às imunoglobulinas intravenosas, não sabemos ainda se os ciclos repetidos previnem eficazmente as recaídas, e por quanto tempo estes ciclos deveria estar.

Há também pouco conhecimento sobre o tratamento sintomático mais eficaz, quais moléculas apresentam os melhores perfis de segurança e eficácia? Considerando também o risco de efeitos colaterais neuropsiquiátricos associados.

E outra importante questão em aberto é a relevância e frequência de sintomas motores e não motores residuais em pacientes que sofreram coreia de Sydenham no passado e se recuperaram.

Então, só para concluir que nós, na Itália, vemos que a coreia de Sydenham e a febre reumática aguda são pouco estudadas. Não temos dados confiáveis sobre sua epidemiologia.

A avaliação e o tratamento da coreia de Sydenham são altamente heterogéneos, mesmo dentro dos centros, pelo que os pacientes tratados no mesmo centro recebem frequentemente tratamentos diferentes, e existe uma forte propensão em Itália para o tratamento com esteróides e o tratamento imunomodulador em geral.

A consciência sobre comorbilidades psiquiátricas e características não motoras está a aumentar, mas são provavelmente subestimadas, subtratadas e sub-reconhecidas, por isso precisamos realmente de estudos de vigilância, de um estudo de vigilância e de alguma tentativa de padronizar a nossa prática clínica em termos de diagnóstico. e protocolos teóricos, a fim de responder à avaliação confiável de potenciais armadilhas em nossa prática clínica.

Muito obrigado pela sua atenção e pelo seu convite novamente.

 [Adriano]
Como eu disse no início da reunião, os seus próprios dados italianos mostram que o tratamento com esteróides e IVIG não faz realmente qualquer diferença, nem no resultado funcional nem nas recaídas, mas ainda assim você está fazendo isso – é porque você sente que há algum outro benefício que não é visto nos dados ou por algum outro motivo?

[Dr. Garone]

Acho que a maioria dos artigos sugere que os esteróides não são eficazes na prevenção de recaídas ou na redução dos sintomas residuais, mas que os esteróides podem ser úteis para alcançar uma recuperação mais rápida, provavelmente este é o único benefício que tem poucas evidências, mas ainda assim algumas evidências .

Não tenho certeza se esta é a maneira correta de pensar sobre o tratamento dessas condições. Há tantas coisas que ainda não sabemos. Mas penso que este pode ser um objectivo real do tratamento, conseguindo assim uma recuperação rápida, e alguns dados do passado sugerem que os esteróides são úteis para atingir este objectivo.

Porém, deveria ser demonstrado com estudos de mais qualidade, mas não tenho certeza se isso é viável no curto prazo.

Em termos de tratamento com imunoglobulinas, a evidência ainda é fraca, mas na nossa experiência é extremamente útil. Geralmente é reservado para pacientes que apresentam recaídas ou sintomas graves, mas a experiência empírica parece sugerir que podem ser úteis. Não sei qual é a sua opinião sobre isso?

[Adriano]
Obrigado. Vou passar você para Michael primeiro, mas o Dr. Michael Eyre em breve mostrará alguns dados de que os esteróides talvez ajudem a reduzir recaídas no futuro.

[Michael]
Sim, fiquei muito interessado nos seus dados sobre recaídas porque a taxa de recaída, penso que vimos clinicamente e a partir de outras pesquisas, parece relativamente baixa na Itália em comparação com outras experiências. E eu só me pergunto se os tratamentos com esteróides que você usa rotineiramente podem ser os responsáveis ou se tem algo a ver com a metodologia das revisões retrospectivas, que simplesmente ignora as recaídas porque elas não voltam aos centros de neurologia.

Eles talvez sejam gerenciados em outro lugar, não sei o que você acha disso?

[Dr. Garone]
Acho que ambas as opções são possíveis. Acho que há um viés devido à natureza retrospectiva dos estudos e acho que algumas recaídas foram perdidas. Isto é muito provável, mas também é possível que uma ampla utilização de tratamentos imunomoduladores, bem como tratamento imunomodulador prolongado (porque muitos centros prescrevem tratamentos muito longos com esteróides) possam ter alguma influência na taxa de recidiva. O problema, na minha opinião, é que não temos uma definição clara de recidiva para a Coreia de Sydenham, porque, na minha experiência, muitos pacientes não têm uma recuperação completa após a Coreia, persistem alguns sintomas ligeiros, muito ligeiros e não incapacitantes, e por vezes é difícil veja se é uma recaída verdadeira da doença principal ou um curso flutuante de sintomas leves. Estou me referindo, por exemplo, a pacientes jovens do sexo feminino que têm início da doença antes da puberdade e que apresentam agravamento dos sintomas com a puberdade, ou um dia começam a tomar estrogênios como contracepção, e isso é uma recaída?. Isso é imunomediado? Não sei. Eu não acho. Mas este é outro assunto.

 Além disso, o momento da recaída é uma questão em aberto. Então, se você tiver uma recaída, assim chamada, depois de três meses, durante a redução gradual do esteróide, isso é uma recaída ou não? Não tenho certeza sobre esta definição e esta coorte retrospectiva não ajuda a esclarecer estes pontos. E esta é uma grande armadilha na nossa compreensão desta condição.

[Nadina]
Eu acho isso muito interessante. Acho que descobrimos o mesmo no estudo escocês sobre apenas a compreensão da palavra “recaída” e o que as famílias achavam que essa palavra significava, porque muitas vezes eram extremos na apresentação e no comportamento. E quando você desmarcou para obter os sintomas físicos reais da coreia, acho que havia apenas um dos nossos casos que apresentava coreia atual na época. Mas é a percepção das famílias sobre o que realmente é a Coreia de Sydenham, e o que é importante para elas, e o que é importante no tratamento que recebem dos profissionais em torno dessa compreensão da palavra recaída também. Então é um ponto realmente interessante.

 [Oana]
Estou ciente de que em um dos slides do final uma de suas dúvidas já girava em torno da avaliação de sintomas não motores. Então quando eu penso no sentido psicológico ou neuropsicológico, falando da labilidade emocional e tudo mais, então eu tenho bastante consciência de que isso já fazia parte das suas perguntas. Eu estava refletindo sobre o estudo de caso da menina de 12 anos que você disse que ela tinha, acho, uma avaliação neuropsicológica completa e abrangente, e na minha mente instantaneamente pensei: existe alguma ferramenta de avaliação que você está usando? É como um questionário ou você quis dizer que ela foi atendida por psicólogo? Porque eu acho que tem uma variedade enorme, fiquei curioso com esse caso, qual foi a avaliação? Se você tiver os detalhes.

[Dr. Garone]
Normalmente realizamos uma avaliação neuropsicológica padronizada no primeiro controle após a alta hospitalar que abrange alguns exames de inteligência, como teste de inteligência fluida, número, teste verbal e funcionamento executivo.

E então também administramos questionadores para investigar comorbidades neuropsiquiátricas e um neuropsicólogo treinado realiza uma entrevista estruturada para sintomas psiquiátricos. E então nós, de acordo com os resultados, continuamos o acompanhamento, então devo dizer que não repetimos regularmente esta avaliação geral, mas apenas de acordo com os sintomas e o resultado da primeira avaliação e provavelmente deveríamos repetir a mesma avaliação completa em intervalos regulares. Mas na maioria dos casos não conseguimos fazer isso regularmente.

E na minha experiência, os sintomas não motores no curso da doença tornam-se a parte mais incapacitante e importante da doença, e acho que estão realmente sob investigação e não tenho certeza se os dados que mostrei sugerem uma diminuição gradual da neuropsiquiátrica. sintomas juntamente com o curso da doença é o que ocorre na maioria dos pacientes, não tenho certeza.

[Oana]

Bem, obrigado, é apenas uma das coisas que tenho curiosidade e não sei se há algum dado que sugira isso, pode ser ouvindo histórias de jovens, estava refletindo novamente sobre a história de Callum, sobre algumas dificuldades estar presente antes do início real da coreia, e parte de mim está pensando, poderia ser a labilidade emocional, as mudanças mais sutis, as mudanças emocionais antes de realmente vermos as características marcantes da coreia? Mas isso é apenas algo que estou curioso.

[Dr. Garone]
Concordo totalmente, e esta é outra grande armadilha nesta prática. Portanto, geralmente não temos qualquer avaliação inicial antes do início dos sintomas motores. E concordo que em muitos casos as pessoas vão à consulta e os pais relatam que alguma hiperatividade ou défice de atenção ou comprometimento emocional sempre fez parte da imagem do seu filho, e não se sabe até que ponto se pode atribuir sintomas à Coreia de Sydenham. ou não.

[Nadina]
É muito interessante porque o estudo escocês foi exatamente igual e usamos o KiddiSize???? mas começamos com a linha do tempo e era uma linha do tempo que ia desde o nascimento até agora e os sintomas que definitivamente surgiram foram os picos e a apresentação emocional, mas a ansiedade de separação, simplesmente não ser capaz de se separar dos pais, e então o rápido declínio na escola, a maioria deles teve uma queda real em suas habilidades na escola e é como você avalia e julga isso, você sabe, isso fez parte do desenvolvimento normal? Isso teria acontecido de qualquer maneira ou está ligado aos Sydenham? E é um ponto muito importante. Mas o nosso novamente foi apenas um pequeno estudo. Mas nesse estudo você pôde ver claramente, eu acho, a ansiedade de separação, o TDAH e a resiliência emocional da criança.

[Ulrika]

Fizemos parte de um estudo na Suécia para IVIG porque eles pensaram que Rebecca tinha PANDAS para começar e vimos resultados notáveis com IVIG. Mas a minha pergunta é que só recebemos pequenos jatos de esteróides.

Você acha que os esteróides deveriam fazer parte do tratamento? Ou você só poderia tomar IVIG, porque desta vez ela teve duas recaídas. E nesta recaída ela fez seis tratamentos com IVIG e melhorou, mas não está totalmente recuperada. Então, estou apenas pensando.

[Nadina]
Você sentiu os efeitos colaterais do tratamento?

[Ulrika]
Para começar, tivemos efeitos colaterais realmente horríveis. Na verdade, o primeiro acho que 7 tratamentos, 8 tratamentos, possivelmente. Mas nos últimos tratamentos não tivemos efeitos colaterais reais. Ela fez tratamento ontem, na verdade, é por isso que estou em casa com ela agora.

[Dr. Garone]
Não tenho certeza se entendi corretamente a pergunta, é sobre o tratamento da Coreia de Sydenham ou sobre PANDAS?

[Ulrika]
 Eles agora decidiram que ela tem Coreia de Sydenham. Então porque é muito raro na Suécia e não tenho certeza, sabe, é difícil conseguir tratamento, tratamento correto, eu acho. E então, só estou pensando se você recomendaria esteróides também, porque tivemos uma semana de esteróides e isso não fez muita diferença.

[Dr. Garone]
Acho que ninguém pode responder a esta pergunta com uma abordagem baseada em evidências.

 O que posso dizer é que, em Itália, os esteróides são amplamente utilizados para esta indicação, embora não tenham quaisquer recomendações, recomendações específicas ou directrizes que apoiem esta prática, por isso não podemos dizer se são realmente eficazes, mas utilizamo-los em muitos casos. .

Na minha opinião, isso pode fazer parte do tratamento de crianças com Coreia de Sydenham, mas também existem muitos efeitos secundários que devem ser tidos em consideração com cautela antes de decidir qual o tratamento apropriado.

E geralmente não acho que sejam mais eficazes que as imunoglobulinas intravenosas. No entanto, isso não foi estudado e não há evidências que possam ser usadas para responder a essa questão de maneira adequada. Este é o problema.