L'italiano si avvicina alla corea di Sydenham

Dott. Giacomo Garone (Neurologo Pediatrico, Roma, Italia) discute i dati dell'Italia e le pratiche correnti.

Trascrizione

[Nadine]

E l'ente di beneficenza è davvero entusiasta di dare il benvenuto al nostro primo relatore italiano e l'adorabile dottor Garone di Roma presenterà la corea di Sydenham e la loro esperienza in Italia, quindi vi prego.

[Dott Garone]
Spero che tu possa vedere il mio schermo e che tu possa sentirmi. OK, quindi buongiorno di nuovo e grazie mille per il tuo gentile invito. E mi è stato chiesto di parlare degli approcci italiani alla corea di Sydenham. Quindi cercherò di fare una panoramica dei dati disponibili sulla gestione di questa condizione nel mio paese.

Come sapete la corea di Sydenham è una condizione che viene diagnosticata su basi cliniche e come parte della febbre reumatica acuta, e la sua diagnosi richiede una diagnosi clinica di febbre reumatica, secondo i criteri di Jones e I criteri di Jones sono diversi, in base all'incidenza prevista di questa condizione in una specifica area geografica. Quindi è fondamentale conoscere l'esatta frequenza della corea di Sydenham nella febbre reumatica acuta in ogni paese per sapere quali criteri clinici dovrebbero essere applicati per rispondere a una diagnosi accurata.

Tuttavia sono pochi gli studi che indagano su questo argomento in Italia e sono abbastanza recenti ma riferiti a due diversi periodi di tempo e, come si può vedere in questa tabella, la maggior parte di essi ha riportato un'incidenza di febbre reumatica acuta superiore alla soglia per considerando le regioni indagate come un paese a rischio intermedio o alto. Quindi, secondo le evidenze disponibili, l'Italia dovrebbe essere considerata un paese a rischio intermedio, in cui dovrebbero essere applicati i criteri meno rigorosi di rischio elevato per evitare la sottodiagnosi della corea di Sydenham e della febbre reumatica acuta in generale.

Tuttavia, l'incidenza della corea di Sydenham era molto diversa in questi studi e la corea si è verificata in una proporzione molto variabile di questi casi, da 5 a 33% dei bambini con diagnosi di febbre reumatica acuta. Tuttavia la domanda è se questi dati siano effettivamente affidabili, se possiamo fidarci di questi dati.

Tutti i tassi di incidenza in questi studi sono stati stimati retrospettivamente e non sono stati condotti studi di sorveglianza, a differenza del Regno Unito, e gli studi sulla popolazione erano relativamente piccoli e ogni studio faceva riferimento a piccole province o regioni che erano geograficamente sparse e con una totale mancanza di conoscenza da parte di un gran parte dell'Italia, come l'Italia meridionale e insulare. E anche gli studi sulle popolazioni più numerose del territorio italiano si basavano sulla diagnosi di dimissione, senza informazioni su quali criteri diagnostici fossero stati utilizzati, né se la diagnosi fosse corretta o meno.

Quindi un punto è che l'epidemiologia della nostra febbre reumatica e della corea di Sydenham è quasi sconosciuta, ma quanto è frequente la corea di Sydenham come emergenza neurologica, come presentazione al pronto soccorso o ai servizi di neurologia acuta?

In uno studio retrospettivo su bambini ricoverati in sei pronto soccorso pediatrico nell'arco di due anni, abbiamo scoperto che sono stati diagnosticati 36 casi di corea di Sydenham, che rappresentavano 14% di tutti i bambini con disturbi del movimento ipercinetico e, secondo questo studio, la corea di Sydenham era il secondo più causa comune di disturbi del movimento a presentazione acuta, dopo disturbi primari da tic.

In altri paesi studi simili hanno riportato risultati molto diversi con una frequenza inferiore della corea di Sydenham tra i bambini con disturbi del movimento acuti. Tuttavia, va notato che gli studi sono stati condotti in contesti diversi, più specializzati rispetto ai dipartimenti di emergenza, come i servizi di neurologia infantile o le cliniche pediatriche per i disturbi del movimento.

Quindi una spiegazione può essere che non tutti i bambini con la corea di Sydenham sono indirizzati a questi servizi altamente specializzati e nella maggior parte dei casi sono curati da pediatri generici o reumatologi, e non sono indirizzati a specialisti in disturbi del movimento o neurologi infantili.

Le informazioni che abbiamo sulla presentazione clinica e la gestione della corea di Sydenham in Italia sono in gran parte dovute a questa più ampia coorte prospettica multicentrica che è stata recentemente pubblicata e che è stata reclutata da 16 centri italiani, che hanno raccolto informazioni su 171 casi di corea di Sydenham, che ha fornito informazioni molto utili sulla pratica clinica in Italia.

Gli autori hanno scoperto che la distribuzione corporea della corea era generalizzata [piuttosto che emicorea, o unilaterale] nella maggior parte dei casi, e che la cardite era altamente prevalente in questa coorte.

E riguardo alla scelta del trattamento, ai regimi utilizzati, questa coorte ha dimostrato come i centri italiani siano inclini a utilizzare trattamenti immunomodulatori nella corea di Sydenham con una frequenza molto più alta di quanto osservato in altri paesi, come il Regno Unito. Come potete vedere, circa 40% dei pazienti ricevono solo corticosteroidi, e un altro 40% di pazienti è trattato con una combinazione di corticosteroidi e agenti sintomatici, e solo una minoranza di pazienti è trattata con solo trattamento sintomatico o non riceve alcun trattamento specifico a parte l'antibiotico profilassi.

Anche le scelte terapeutiche sintomatiche erano estremamente variabili. Non c'era alcuna chiara differenza specifica nell'uso di farmaci antiepilettici o agenti bloccanti del recettore della dopamina.

Ma sono state prescritte molte molecole e anche molecole che di solito non sono elencate come agenti anticoreici, suggerendo che forse la fiducia di ogni medico specifico è il fattore più importante nella scelta della molecola piuttosto che le raccomandazioni degli esperti.

L'uso di corticosteroidi nella corea di Sydenham è uno degli argomenti più controversi nella gestione di questa condizione. Ma possiamo dire che i medici italiani sono piuttosto inclini a prescrivere questi farmaci ai loro pazienti come testimoniato da molti studi che riportano la loro esperienza da centri italiani.

Come si può vedere ci sono molte serie di casi retrospettivi che sono stati pubblicati in passato, anche negli ultimi anni, riportando i vari regimi steroidei utilizzati in questa condizione con un giudizio sulla loro buona efficacia che tuttavia non era basato su prove di alta qualità.

Quindi, riassumendo, possiamo dire che i medici italiani sono molto inclini a prescrivere corticosteroidi. Più di 70% di pazienti italiani con corea di Sydenham ricevono steroidi, anche se le prove a sostegno di questo regime sono limitate e di bassa qualità e anche la scelta del regime dipende fortemente dall'esperienza e dal background dei medici.

La presentazione clinica della corea di Sydenham in Italia è davvero eterogenea, ma un risultato importante di questa coorte è l'elevata prevalenza di sintomi non motori, compresi i disturbi neuropsichiatrici che sono stati riportati in circa la metà dei bambini all'esordio della malattia e questo è simile a i risultati che abbiamo visto in precedenza dal Regno Unito con un'alta prevalenza di disturbi dell'umore e ansia.

Un altro fattore importante che vorrei evidenziare è il rischio di ricaduta. Di solito si dice che la corea di Sydenham è una malattia monofasica, ma questo non è vero per circa 10% dei pazienti, secondo i nostri risultati, con molti bambini che sperimentano recidive di corea, soprattutto nei primi mesi dopo l'esordio.

Questi dati devono essere interpretati con cautela. Sembra che un'età avanzata all'esordio [più di 8 anni] e la necessità di un trattamento con farmaci sintomatici aumentino il rischio di recidiva. Tuttavia, questi dati si basano sull'indagine retrospettiva e non sono esattamente affidabili. Tuttavia il nostro approccio alla diagnosi e alla gestione della corea di Sydenham nelle nostre istituzioni si basa sulla valutazione clinica attraverso la dimostrazione dei criteri di Jones per la febbre reumatica acuta e indagini approfondite utili per escludere cause alternative di corea. Di norma, suggeriamo per ogni bambino con corea di nuova insorgenza di causa sconosciuta, una risonanza magnetica cerebrale e una valutazione autoimmune [C3/4, ANA, anti-dsDNA, ENA, pannello antifosfolipidi, lupus anticoagulante] per escludere altre cause potenzialmente trattabili della corea, come la sindrome antifosfolipidica, e anche malattie ereditarie rare, ma curabili, che possono presentarsi con corea acuta o subacuta, come la malattia di Wilson. Quindi di solito eseguiamo in ogni bambino riferito con ceruloplasmina plasmatica della corea.

E inoltre suggeriamo ulteriori indagini se i criteri di Jones non sono soddisfatti, quindi non può essere fatta una diagnosi positiva e certa di febbre reumatica, in questi casi è necessaria la puntura lombare e lo screening per l'encefalite autoimmune e virale o per l'errore congenito del metabolismo.

Per quanto riguarda il trattamento nelle nostre istituzioni, di solito trattiamo i pazienti con steroidi all'esordio, all'esordio della malattia, con prednisolone orale nei casi lievi o con un ciclo di metilprednisolone per via endovenosa nei casi gravi o moderati, e di solito consideriamo il trattamento sintomatico come terapia aggiuntiva , da riservare ai pazienti con un recupero scarso o lento con trattamento immunomodulante e disabilità da moderata a grave correlata al disturbo del movimento.

In termini di trattamento delle recidive, di solito suggeriamo di riconsiderare la diagnosi in ogni bambino che presenta una ricaduta di corea, eseguendo un'altra risonanza magnetica cerebrale e rivalutando le condizioni autoimmuni. Ma di nuovo, di solito trattiamo le recidive della corea di Sydenham con i corticosteroidi. Se l'ultimo ciclo di steroidi è stato prima di sei mesi al momento della ricaduta, o se sono già stati eseguiti 2 cicli di steroidi, di solito trattiamo i pazienti con immunoglobuline per via endovenosa.

Questo è solo un caso esplicativo che vorrei condividere con voi di una giovane ragazza ricoverata nel maggio 2020 presso il nostro Pronto Soccorso per movimenti involontari del lato sinistro ad esordio subacuto, generalizzati nei giorni successivi, con progressivo peggioramento che ha portato a difficoltà di parola e disturbo della deambulazione.

L'esame neurologico ha dimostrato una corea bilaterale con compromissione da moderata a grave. E il suo esame generale ha mostrato un soffio cardiaco sistolico.

L'indagine clinica ha dimostrato segni ecocardiografici di cardiopatia reumatica.

La risonanza magnetica cerebrale era normale e il titolo anti-streptolisina era elevato. Quindi una diagnosi di corea di Sydenham era folle e lo screening per cause alternative era negativo

Quindi è stata trattata, come ho detto prima, con metilprednisolone e le è stato aggiunto un breve trattamento con aloperidolo a causa della gravità della presentazione, ed è stata anche trattata, naturalmente, con profilassi antibiotica e [20 mg/kg al giorno per 5 giorni, seguiti da prednisolone orale ridotto entro 1 mese], con trattamento sintomatico [enalapril] per la sua cardiopatia reumatica.

Tuttavia, nonostante il rapido miglioramento nelle settimane successive, ha avuto una ricaduta circa tre mesi dopo l'esordio che è stata trattata con immunoglobuline per via endovenosa a causa del recente trattamento con steroidi.

E si è ripresa. Ma ha avuto un'altra ricaduta pochi mesi dopo, è stata nuovamente trattata con immunoglobuline per via endovenosa, questa volta in aggiunta al metil prednisolone, perché i sintomi erano altamente invalidanti.

E ha avuto una terza ricaduta circa dieci mesi dopo il secondo episodio che è stato efficacemente trattato con immunoglobuline per via endovenosa.

Tante domande sono ancora aperte a questo punto.

Non sappiamo esattamente quale sia la corretta applicazione ai trattamenti immunomodulatori inclusi gli steroidi e le immunoglobuline per via endovenosa.

Non sappiamo ancora quali siano i regimi steroidei ottimali in termini di tipologia di molecole e durata del trattamento, e lo stesso vale per le immunoglobuline endovena, non sappiamo ancora se cicli ripetuti prevengano efficacemente le ricadute, e per quanto tempo questi cicli dovrebbe essere.

C'è anche una scarsa conoscenza del trattamento sintomatico più efficace, quali molecole hanno i migliori profili di sicurezza ed efficacia? Considerando anche il rischio di effetti collaterali neuropsichiatrici associati.

E un'altra importante questione aperta è la rilevanza e la frequenza dei sintomi motori e non motori residui nei pazienti che hanno sperimentato la corea di Sydenham in passato e si sono ripresi.

Quindi tanto per concludere che noi in Italia vediamo che la corea di Sydenham e la febbre reumatica acuta sono poco studiate. Non disponiamo di dati affidabili sulla loro epidemiologia.

La valutazione e il trattamento della corea di Sydenham sono molto eterogenei anche all'interno dei centri, quindi i pazienti curati nello stesso centro spesso ricevono trattamenti diversi, e c'è una forte propensione in Italia verso il trattamento steroideo e il trattamento immunomodulante in generale.

La consapevolezza delle comorbilità psichiatriche e delle caratteristiche non motorie è in aumento, ma sono probabilmente sottovalutate, sottotrattate e sottoriconosciute, quindi abbiamo davvero bisogno di studi di sorveglianza, uno studio di sorveglianza e qualche tentativo di standardizzare la nostra pratica clinica in termini di diagnosi e protocolli teorici per rispondere a una valutazione affidabile di potenziali insidie nella nostra pratica clinica.

Grazie mille per l'attenzione e per l'invito di nuovo.

 [Adriano]
Come ho detto all'inizio dell'incontro, i tuoi dati italiani mostrano che il trattamento con steroidi e IVIG in realtà non fa alcuna differenza, né per l'esito funzionale né per le ricadute, ma lo stai ancora facendo – è perché tu ritieni che ci sia qualche altro vantaggio che non si vede nei dati o per qualche altro motivo?

[Dott Garone]

Penso che la maggior parte degli articoli suggerisca che gli steroidi non sono efficaci nel prevenire le ricadute o nel ridurre i sintomi residui, ma che gli steroidi possono essere utili per ottenere un recupero più rapido, probabilmente questo è l'unico vantaggio che ha alcune scarse prove, ma ancora alcune prove .

Non sono sicuro che questo sia il modo giusto di pensare al trattamento di queste condizioni. Ci sono così tante cose che ancora non sappiamo. Ma penso che questo possa essere un vero obiettivo del trattamento, quindi ottenere un rapido recupero, e alcuni dati del passato suggeriscono che gli steroidi sono utili per raggiungere questo obiettivo.

Tuttavia, dovrebbe essere dimostrato con studi di maggiore qualità, ma non sono sicuro che ciò sia fattibile a breve termine.

In termini di trattamento con immunoglobuline, le prove sono ancora scarse, ma nella nostra esperienza sono estremamente utili. Di solito è riservato ai pazienti che hanno ricadute o sintomi gravi, ma l'esperienza empirica sembra suggerire che possono essere utili. Non so quale sia la tua opinione su questo?

[Adriano]
Grazie. Ti passerò prima a Michael, ma il dottor Michael Eyre mostrerà a breve alcuni dati secondo cui gli steroidi potrebbero aiutare a ridurre le ricadute in futuro.

[Michael]
Sì, ero molto interessato ai tuoi dati sulle ricadute perché il tasso di ricadute è, penso che abbiamo visto clinicamente e da altre ricerche, sembra relativamente basso in Italia rispetto ad altre esperienze. E mi chiedo solo se i trattamenti con steroidi che usi abitualmente potrebbero essere responsabili o se ha qualcosa a che fare con la metodologia delle revisioni retrospettive, che semplicemente mancano le ricadute perché non tornano ai centri di neurologia.

Forse vengono gestiti altrove, non so cosa ne pensi?

[Dott Garone]
Penso che entrambe le opzioni siano possibili. Penso che ci sia un pregiudizio dovuto alla natura retrospettiva degli studi e penso che alcune ricadute siano state perse. Questo è molto probabile, ma è anche possibile che un ampio uso di trattamenti immunomodulatori, anche trattamenti immunomodulatori prolungati (poiché molti centri prescrivono trattamenti steroidi molto lunghi) possa avere qualche influenza sul tasso di recidiva. Il problema secondo me è che ci manca una definizione chiara di recidiva per la corea di Sydenham, perché nella mia esperienza molti pazienti non guariscono completamente dopo la corea, persistono alcuni sintomi lievi, molto lievi e non invalidanti, ed è talvolta difficile vedere se si tratta di una vera ricaduta della malattia principale o di un decorso fluttuante di sintomi lievi. Mi riferisco, ad esempio, alle giovani pazienti di sesso femminile che hanno l'insorgenza della malattia prima della pubertà e che manifestano un aggravamento dei sintomi con la pubertà, oppure un giorno iniziano a prendere estrogeni per la contraccezione, e questa è una ricaduta?. Questo è immuno-mediato? Non lo so. Non credo. Ma questo è un altro argomento.

 Inoltre, la tempistica della ricaduta è una questione aperta. Quindi, se hai una ricaduta, la cosiddetta, dopo tre mesi, durante la riduzione graduale dello steroide, si tratta di una ricaduta o no? Non sono sicuro di questa definizione e questa coorte retrospettiva non aiuta a chiarire questi punti. E questa è una grave trappola nella nostra comprensione di questa condizione.

[Nadine]
Penso che sia davvero interessante. Penso che abbiamo trovato lo stesso all'interno dello studio scozzese sulla semplice comprensione di quella parola "ricaduta" e di ciò che le famiglie pensavano significasse quella parola perché molto spesso erano gli estremi nella presentazione e nel comportamento. E quando l'hai deselezionato per ottenere i reali sintomi fisici della corea, penso che ci fosse solo uno dei nostri casi che aveva la corea attuale in quel momento. Ma è la percezione delle famiglie di cosa sia effettivamente la corea di Sydenham, e cosa sia importante per loro, e cosa sia importante anche nel trattamento che ricevono dai professionisti intorno a quella comprensione della parola ricaduta. Quindi è un punto davvero interessante.

 [Oana]
Sono consapevole che parte di una delle diapositive alla fine, una delle tue domande riguardava già la valutazione dei sintomi non motori. Quindi, quando penso in senso psicologico o neuropsicologico, quindi parlando della labilità emotiva e tutto il resto, quindi sono abbastanza consapevole che faceva già parte delle tue domande. Stavo riflettendo sul caso di studio della ragazza di 12 anni che hai detto che aveva un neuropsicologico completo e completo, e nella mia mente all'istante ho pensato, c'è uno strumento di valutazione che stai usando? È come un questionario o intendevi dire che è stata vista dallo psicologo? Poiché penso che ci sia un'enorme varietà, ero curioso di quel caso, qual è stata la valutazione? Se hai i dettagli.

[Dott Garone]
Di solito eseguiamo una valutazione neuropsicologica standardizzata al primo controllo dopo la dimissione dall'ospedale che comprende alcuni screening per l'intelligenza, come un test di intelligenza fluida, numero, test verbale e funzionamento esecutivo.

E poi somministriamo anche interrogatori per indagare sulle comorbidità neuropsichiatriche e un neuropsicologo esperto esegue un'intervista strutturata per i sintomi psichiatrici. E poi noi, in base ai risultati, continuiamo il follow-up, quindi dovrei dire che non ripetiamo regolarmente questa valutazione complessiva, ma solo in base ai sintomi e al risultato della prima valutazione e probabilmente dovremmo ripetere la stessa valutazione completa a intervalli regolari. Ma nella maggior parte dei casi non siamo in grado di farlo regolarmente.

E nella mia esperienza i sintomi non motori nel corso della malattia diventano la parte più invalidante e importante della malattia, e penso che siano davvero poco studiati e non sono sicuro che i dati che ho mostrato suggeriscano una graduale diminuzione dei disturbi neuropsichiatrici sintomi insieme al decorso della malattia è in realtà ciò che si verifica nella maggior parte dei pazienti, non ne sono sicuro.

[Oana]

Bene, grazie è solo una delle cose che mi incuriosisce e non so se ci sono dati che lo suggeriscono, potrebbero essere ascoltando le storie dei giovani, stavo riflettendo di nuovo sulla storia di Callum, su alcune difficoltà essendo presente prima dell'effettivo inizio della corea, e una parte di me sta pensando, potrebbe essere la labilità emotiva, i cambiamenti più sottili, i cambiamenti emotivi prima che vediamo effettivamente le caratteristiche sorprendenti della corea? Ma è solo una cosa che mi incuriosisce.

[Dott Garone]
Sono totalmente d'accordo, e questa è un'altra grande trappola in questa pratica. Quindi di solito non abbiamo alcuna valutazione di base prima dell'inizio dei sintomi motori. E sono d'accordo sul fatto che in molti casi le persone vengono al consulto e i genitori riferiscono che qualche iperattività o deficit di attenzione o responsabilità emotiva ha sempre fatto parte dell'immagine del loro bambino, e non sai fino a che punto puoi attribuire i sintomi alla corea di Sydenham o no.

[Nadine]
È molto interessante perché lo studio scozzese era esattamente lo stesso e abbiamo usato il KiddiSize???? ma abbiamo iniziato con la linea temporale ed è stata una linea temporale che va dalla nascita fino ad ora e i sintomi che sono emersi sicuramente sono stati i picchi e la presentazione emotiva, ma l'ansia da separazione, semplicemente non essere in grado di essere separati dal genitore, e poi il rapido declino a scuola, la maggior parte di loro ha avuto un vero calo delle proprie capacità a scuola ed è il modo in cui valuti e giudichi che, sai, faceva parte del normale sviluppo? Sarebbe successo comunque o è collegato ai Sydenham? Ed è un punto davvero importante. Ma anche il nostro era solo un piccolo studio. Ma in quello studio si vedeva chiaramente, credo, l'ansia da separazione, l'ADHD e la resilienza emotiva del bambino.

[Ulrica]

Facevamo parte di uno studio in Svezia per IVIG perché pensavano che Rebecca avesse PANDAS all'inizio e abbiamo visto risultati notevoli in realtà con IVIG. Ma la mia domanda è che abbiamo ricevuto solo brevi spruzzi di steroidi.

Pensi che gli steroidi dovrebbero far parte del trattamento? Oppure potresti ottenere solo IVIG, perché questa volta ha avuto due ricadute. E questa ricaduta ha subito sei trattamenti IVIG ed è migliorata, ma non si è ripresa del tutto. Quindi mi sto solo chiedendo.

[Nadine]
Hai sentito gli effetti collaterali del trattamento?

[Ulrica]
All'inizio abbiamo avuto effetti collaterali davvero orribili. In realtà, il primo penso 7 trattamenti, 8 trattamenti, forse. Ma gli ultimi trattamenti non hanno avuto effetti collaterali reali. Ha fatto un trattamento ieri, in realtà, quindi è per questo che sono a casa con lei in questo momento.

[Dott Garone]
Non sono sicuro di aver capito correttamente la domanda, si tratta del trattamento della corea di Sydenham o di PANDAS?

[Ulrica]
 Ora hanno deciso che ha la corea di Sydenham. Quindi, poiché è davvero raro in Svezia e non sono sicuro, sai, è difficile ottenere un trattamento, un trattamento corretto, immagino. E quindi mi chiedo solo se consiglieresti anche gli steroidi, perché abbiamo avuto una settimana di steroidi e non ha fatto molta differenza.

[Dott Garone]
Penso che nessuno possa rispondere a questa domanda con un approccio basato sull'evidenza.

 Quello che posso dire è che, in Italia, gli steroidi sono ampiamente utilizzati per questa indicazione anche se mancano raccomandazioni, raccomandazioni specifiche o linee guida a supporto di questa pratica, quindi non possiamo dire se siano effettivamente efficaci ma li usiamo in molti casi .

A mio parere, questo può far parte del trattamento dei bambini con la corea di Sydenham, ma ci sono anche molti effetti collaterali che dovrebbero essere presi in considerazione con cautela prima di decidere quale trattamento sia appropriato.

E di solito non penso che siano più efficaci delle immunoglobuline per via endovenosa. Questo non è tuttavia studiato e non ci sono prove che possano essere utilizzate per rispondere a questa domanda in modo appropriato. Questo è il problema.